ESMO 2023年10月21日，由吉林省肿瘤医院程颖教授牵头开展的特瑞普利单抗联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌 (ES-SCLC) 的III期EXTENTORCH研究亮相2023 ESMO大会最新突破摘要 (late-breaking abstract, LBA）迷你口头报告专场（摘要编号：LBA93），吉林省肿瘤医院柳影教授在会上报告了研究详细结果。 2023年5月，EXTENTORCH研究的主要终点达到方案预设的优效边界，特瑞普利单抗由此成为全球首个在ES-SCLC一线治疗III期研究中取得预设双重主要终点阳性结果的PD-1抑制剂。基于该研究的积极结果，国家药品监督管理局（NMPA）已于今年7月正式受理特瑞普利单抗联合依托泊苷和铂类用于ES-SCLC一线治疗的新适应症上市申请。 本次ESMO大会详细公布了研究最终无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）结果： ?? 与单纯化疗相比，特瑞普利单抗联合化疗组显著改善患者PFS（中位PFS 5.8 vs. 5.6个月），HR=0.667 (95% CI: 0.539-0.824)。 ?? 与单纯化疗相比，特瑞普利单抗联合化疗组生存获益显著。即使单纯化疗组中59.4%的患者在完成研究治疗后又接受了≥3线治疗、25.6%的患者再次接受了PD-(L)1抑制剂治疗，特瑞普利单抗联合化疗组显著延长患者OS，中位OS达14.6个月，而化疗组中位OS为13.3个月，HR=0.798 (95% CI: 0.648-0.982)。 ?? 生物标志物探索分析发现，无论肿瘤突变负荷(TMB)状态如何，特瑞普利单抗联合化疗组的PFS和OS均有改善。此外，黏着斑/整合素信号通路突变与特瑞普利单抗联合化疗组患者PFS和OS不良预后相关。 ?? 特瑞普利单抗联合化疗的安全性良好，未发现新的安全性信号。 EXTENTORCH研究（NCT04012606）是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期临床研究，旨在比较特瑞普利单抗或安慰剂联合依托泊苷及铂类一线治疗ES-SCLC的有效性和安全性。研究纳入既往未接受系统治疗的ES-SCLC患者，以1:1的比例随机接受特瑞普利单抗(240mg, Q3W)或安慰剂联合依托泊苷(100mg/m2, Q3W)和铂类(顺铂 75 mg/m2或卡铂 AUC 5 mg/mL/min, Q3W)，治疗4~6周期，之后接受特瑞普利单抗或安慰剂单药维持治疗，直到疾病进展、出现不可耐受的毒性或完成2年治疗。研究分层因素包括性别和基线ECOG体能状况评分（0 vs. 1）。主要终点为研究者根据RECIST v1.1评估的PFS、OS。次要终点包括盲态独立中心审评（BICR）评估的PFS、客观缓解率（ORR）和安全性等。 研究共纳入442例ES-SCLC患者，随机分配至特瑞普利单抗联合化疗组（n=223）或安慰剂联合化疗组（n=219），两组患者基线特征均衡。 截至2022年2月28日，中位随访时间为11.8个月，最终PFS分析显示： 与单纯化疗相比，特瑞普利单抗联合化疗显著改善患者PFS（研究者评估的中位PFS为 5.8 vs 5.6个月），疾病进展或死亡风险降低33.3%，HR=0.667（95% CI 0.539-0.824），P=0.0002。 图1. 研究者根据RECIST v1.1评估的PFS 截至2023年4月20日，中位随访时间为13.7个月，最终OS分析显示： 特瑞普利单抗联合化疗显著延长OS。尽管单纯化疗组中59.4%的患者在完成研究治疗后又接受了≥3线治疗、25.6%的患者再次接受了PD-(L)1抑制剂治疗，与单纯化疗相比，特瑞普利单抗联合化疗显著延长患者OS（中位OS为：14.6 vs. 13.3个月），死亡风险降低了20.2%（HR=0.798; 95% CI 0.648-0.982），P=0.0327。 图2. OS分析 通过对300例患者的肿瘤组织进行全外显子组测序(WES)分析，结果显示： 无论TMB的高低，都不会影响特瑞普利单抗治疗疗效，特瑞普利单抗联合化疗组的PFS和OS均有相似的改善趋势。提示TMB无法作为PFS和OS预测性标志物。 在特瑞普利单抗联合化疗组，不伴有黏着斑/整合素信号通路突变患者的PFS和OS显著优于该信号通路突变的患者，提示伴黏着斑/整合素信号通路突变患者从免疫检查点抑制剂(ICI)治疗中获益较少。 图3. 不同TMB状态（TMB高或低）患者的PFS和OS 图4. 伴或不伴黏着斑/整合素通路突变患者的PFS和OS 安全性方面，特瑞普利单抗联合化疗组未发现新的安全性信号，两组在≥3级治疗期间不良事件（TEAE，89.6% vs 89.4%）和因AE导致停药（3.2% vs 3.2%）的发生率基本相当。 综上，对于ES-SCLC患者，使用特瑞普利单抗联合化疗一线治疗并特瑞普利单抗维持治疗，显著改善患者PFS、延长生存期，且安全性良好，有望作为ES-SCLC的一线标准疗法。 内容来源：ESMO官网报告EXTENTORCH研究结果
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